故事发生在明朝万历年间，楚留德高望重、香传受人敬仰的楚留楚留香（朱孝天饰）在云来客栈寻找传说中的天下第一美女鱼尺素。与此同时，香传客栈内还聚集了各门派帮主左又铮和西门千等人，楚留以及阴谋重重的香传龟兹王爷扎木合。然而，楚留一场突如其来的香传灾难降临，所有人的楚留生命都在一夜之间因中了“天一神水”的毒而消失。面对宫南燕（周渝民饰）所指责的香传楚留香是幕后黑手，楚留香决定洗清自己的楚留冤屈，并揭开事件背后的香传真相。在这场错综复杂、楚留充满险境与机遇的香传冒险旅程中，楚留香不仅面临了重重困难和挑战，楚留也逐渐揭开了隐藏在鱼尺素身后的秘密以及一段尘封已久的历史。